La noche del 13 de agosto de 1521, algo más de un año después de la controvertida muerte de Moctezuma II (Motecuhzoma Xocoyotzin), Cuauhtémoc (Quauhtemoctzin), el joven y último gobernante del Imperio Azteca, navegó por los canales de México-Tenochtitlan, que había sido devastado por la guerra, para ir a negociar la paz con los invasores españoles. Décadas más tarde, mientras una epidemia (huey cocoliztli) asolaba la que había sido rebautizada como Ciudad de México, capital de la Nueva España, un grupo de historiadores nahuas estaban dedicados a completar un un ambicioso proyecto para preservar su mundo: registrar sus conocimientos e historias en una enciclopedia ilustrada conocida como el Códice Florentino. Su relato de la guerra de conquista (Libro 12) comienza con un presagio: una pirámide de fuego, un estandarte de nubes, que perforan el corazón del cielo apareció diez años antes de la llegada de los españoles. Este presagio era la imagen de un nuevo eje cósmico alrededor del cual se orientaría una nueva era; lo llamaron Mixpantli.

Quinientos años después, mientras el mundo emerge de otra pandemia devastadora, Mixpantli: Espacio, tiempo y los orígenes indígenas de México contempla el legado de las obras producidas por los guardianes del conocimiento indígena (tlamatinime) y los artistas-escritores (tlacuiloque) que vivían bajo el dominio español. La suya es una historia de resiliencia creativa, de adaptación y negociación, y de poder hacer el mundo de nuevo. Ejerciendo el poder generativo de la práctica artística, estos tlacuiloque definieron una nueva era, reorientando el espacio y el tiempo a través de novedosas obras de arte (historias ilustradas, trabajos en pluma, esculturas en piedra y pinturas cartográficas), todas las cuales sitúan a la cristiandad europea dentro de la cosmovisión indígena. Mixpantli es un símbolo del choque monumental de estos dos mundos, y de la destreza con la que los artistas nahuas imaginaron un futuro dinámico y multifacético conformado por las tradiciones culturales de ambos mundos.